Die Gentherapie schleust eine intakte Variante des menschlichen SMN1-Gens in die Körperzellen ein; Kinder bis zu einem Alter von zwei Jahren erhalten dafür einmalig eine Infusion. Seit der Erstzulassung 2019 haben weltweit mehr als 6.000 Patienten das Mittel erhalten.

Wie viele Fälle sind geprüft und mit welchem Ergebnis?

Von den neun gemeldeten Tumorfällen wurden drei bereits pathologisch untersucht. Nach Angaben von SMA UK und dem zuständigen National Multidisciplinary Team wurden zwei dieser drei Tumoren mit der Zolgensma-Behandlung in Verbindung gebracht, bei einem Fall ergab sich kein erkennbarer Zusammenhang. Bei zwei der insgesamt neun Fälle fand sich Vektor-DNA im Tumorgewebe selbst.

Was bedeutet das für behandelte Kinder und ihre Familien?

Nach Angaben des Herstellers erfolgt bei den beiden Betroffenen, bei welchen die Vektor-DNA im Genom nachgewiesen wurde, eine engmaschige ärztliche Kontrolle. Das Unternehmen verweist darauf, dass Hinweise zu potenziellen zellulären Veränderungen infolge einer DNA-Integration bereits Bestandteil der offiziellen Produktinformationen des Präparats sind.

Seitens der US-Zulassungsbehörde FDA liegt mangels hinreichender Datenbasen noch keine finale Bewertung zur biologischen Relevanz solcher singulären DNA-Integrationen vor; strukturelle Genomveränderungen werden in der Wissenschaft als eine denkbare Folge diskutiert.

Der Transport des genetischen Materials erfolgt über eine modifizierte, replikationsunfähige Variante des adenoassoziierten Virus (Serotyp 9). Die biochemischen Eigenschaften dieses Systems bestimmen die wissenschaftliche Debatte, wobei folgende Kernpunkte erörtert werden:

• Das eingebrachte Vektormaterial lagert sich im Regelfall außerhalb der chromosomalen Strukturen in episomaler Form an.
• In Ausnahmefällen kann es zu einer unvorhersehbaren Integration des Materials in das zelluläre Genom kommen.
• Findet diese Anlagerung an einer ungünstigen Position statt, liegt eine insertionelle Mutagenese vor, welche die Funktion angrenzender Abschnitte beeinflussen kann.
• Die bekannte Unverträglichkeit bezüglich der Leberfunktion wird primär auf immunologische Reaktionen gegen die virale Proteinhülle zurückgeführt und steht nicht im Zusammenhang mit der Genomintegration.

Wie reagiert Novartis und wie geht es weiter?

Eine Sicherheitswarnung zu Zolgensma gab es schon einmal: Novartis meldete im August 2022 zwei Todesfälle durch akutes Leberversagen bei Kindern in Russland und Kasachstan, die fünf bis sechs Wochen nach der Behandlung auftraten. Nach Angaben von Novartis werden zu den aktuellen Tumorfällen weitere Angaben der Zulassungsbehörden erwartet.

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